La bêta-amyloïde et les synapses
Dans cette partie nous allons voir les effets des bêta-amyloïde sur les synapses, et ainsi empiriquement sur les neurones. C'est bien différent de l'étude des effets des plaques amyloïdes sur les neurones, qui est développe plus loin dans le blog.
Ainsi dans cette partie nous allons voir les effets des bêta-amyloïdes sur la transmission synaptique et sur la plasticité synaptique, qui sont deux items directement liés à la mémoire.
La B-amyloïde et la transmission synaptique :
Il s'agit d'un thème encore une fois mal connu et mal maîtrisé par les scientifiques. Ainsi il existe un certain nombre d'hypothèses et d'idées d'études différentes.
Dans un premier temps nous avons sélectionner une petite expérience, pour laquelle nous expliquerons le principe et la conclusion. Cela dans le but d'avoir une sous partie se rapprochant de la démarche scientifique.
A noter que dans le cas général, le meilleur moyen pour parvenir à cela aurait été de faire nous même une expérience. Mais avec le sujet de l'Alzheimer ça devient tout de suite plus difficile...
Puis dans un second temps nous verrons concrètement cette influence et expliquerons le processus mis en jeux.
a) Expérience et démarche scientifique :
Hypothèse :
Les bêta-amyloïde ont des effets sur le potentiel des membranes.
Expérience :
Application des différentes versions de la bêta-amyloide sur des neurones de différentes zones cérébrales.
Résultats :
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Il semble n'avoir aucun effet sur les neurones du cervelet, ni sur ceux de l'hippocampe.
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L'application d'e bêta-amyloïde (25-35) sur des neurones du septum latéral dépolarise les neurones et augmente les réponses des récepteurs AMPA et NMDA. Mais on ne sait pas si cet effet est dû à une augmentation de la libération de transmetteurs excitateurs ou non.
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Résultat similaires les neurones corticaux, mais davantage variable à l'état d'agrégation du peptide
Synthèse :
Les bêta-amyloides peuvent avoir des effets sur le potentiel des membranes ou non. Cela dépend de l'origine géographique des neurones mais aussi de la version de la bêta-amyloide (équivalent à son état d'agrégation empiriquement).
Conclusion :
Il semblerait que les structures ne soient pas égales au niveau de la résistance contre les effets de la bêta amyloide
b) La transmission synaptique cholinergique modulée :
La B-amyloïde et la plasticité synaptique :
a) AB et LTP :
De nombreuses études ont porté sur les effets de la β-amyloïdes sur la LTP. Parmi les plus importantes on trouve celle ayant montrée que l'administration de peptides amyloïdes solubles, dont la β-ameyloïdes (1-40) et la (1-42), pendant les 20 minutes qui précèdent le protocole d'induction de la LTP, l'inhibe dans l'hippocampe. Mais que tous les peptides β-amyloïdes n'ont pas la même efficacité sur la LTP. Ainsi la bêta-amyloïde (1-42) est quarante fois plus puissante que la β-amyloïdes (1-40).
De plus, l'administration de β-amyloïdes (1-42) peut empêcher le développement de la phase tardive de la LTP dépendant de la synthèse de protéines. Cela signifie que la β-amyloïde pourrait affecter à la fois les phases d'induction et de consolidation de la LTP.
Mais comment expliquer l'inhibition de la LTP ?
La principale hypothèse a été que ce soit due à une agrégation en fibrille des peptides solubles. Pour le savoir, ils ont comparé le pouvoir inhibiteur d'une solution où c'était le cas et une non. Et le résultat est que les deux solutions ont le même pouvoir d'inhibition. Donc l'hypothèse est fausse.
Mais les scientifiques ont quand même montré que l'inhibition de la LTP est dépendante de la formation d'oligomères, les monomères de beta-amyloide seul sont inactifs sur la LTP. Une expérience a été déterminante sur ce sujet. Elle a montré que chez des souris transgéniques qui produisent des formes oligomériques de β-ameyloïdes et non pas des plaques séniles, on peut observer des déficits. Cela suggère un rôle pathologique pour les fortes concentrations d'espèces oligomériques. Et que les pertes ne sont pas forcément liées à la présence de dépôts amyloïdes détectables.
S'en est suivi une expérience de confirmation pour prouver l'implication des formes oligomériques dans le blocage de la LTP. Elle a consisté à comparer un milieu traité par de l'Insulinodegrading Enzyme(IDE), qui dégrade les monomères d'β-amyloïde mais pas les oligomères et un milieu où il a été mis des inhibiteurs de la γ-sécrétase à des doses permettant d'inhiber la production d'oligomères sans inhiber celle des monomères. Ainsi les résultats de l'expérience sont que dans le premier milieu il y a blocage de la LTP alors que dans le deuxième il y a l'absence de blocage. Donc les formes oligomériques jouent un rôle dans le blocage de la LTP.
Mais par quel mécanisme les oligomères parviennent à bloquer la PLT ?
La première chose à savoir est que l'efficacité de la PLT est directement lié au nombre de pertes synaptiques.
Ainsi un mécanisme pertinent est découvert par Eric Snyder et son équipe en 2005. En effet il parvient à montrer que les oligomères de bêta-amyloïde favorisent l'internalisation, par endocytose, des récepteurs NMDA, réduisant ainsi leur disponibilité au niveau de la synapse. Pour arriver à cela, il y a dans un premier temps la fixation de la bêta-amyloïde sur le récepteur nicotinique alpha-7 qui active la protéine phosphatase 2B. Celle-ci va alors activer une tyrosine phosphatase appelée STEP qui, en déphosphorylant le récepteur NMDA, augmenterait l'endocytose de ce dernier. Ainsi cette succession d’événement réduit le nombre de récepteur NMDA dans la synapse, et ainsi la transmission glutamartergique. Et donc une diminution également de la PLT.
Schéma résumé du mécanisme découvert par Eric Snyder
Mais les scientifiques cherchent d'autres mécanismes ou causes pouvant expliquer ce phénomène.
L'une d'entre repose sur le fait qu'un fort taux d'oligomères de bêta-amyloïde entraîne un rétrécissement des épines dendritiques, qui forment la partie post-synaptique de la synapse. Cette baisse est accompagnée par une diminution du niveau de débrine, une protéine du cytosquelette qui module la plasticité synaptique, avec le filament d'actine.
Les scientifiques savent également que la β-amyloïdes inhibe l'activité de la PKA et la phosphorylation de CREB. Or la première protéine est impliquée dans l'induction d'une LTP persistante et la deuxième permet empiriquement de protéger l'inhibition de la LTP.
Donc les scientifiques ne savent pas encore expliquer la diminution de la PLT. Ils ont diverses hypothèses, principalement sur le rôle des oligomères, mais pas uniquement. Toutefois, il semblerait aujourd'hui être sûr que ce phénomène repose sur plusieurs mécanismes et non un unique.
Mais avec cette maladie, rien n'est simple. Ainsi il existe aussi des expériences contradictoires avec l'idée que l'AB inhibe la LTP. Par exemple des souris transgéniques sur-exprimant une forme mutée de la PS1 pour lesquelles une accumulation de peptide est attendue, mais dans de faibles quantités, ne présentent aucun signe pathologique et montrent, de façon inattendue, une facilitation de la LTP à 4-5 mois. Les résultats pourraient s'expliquer par que ce n'est pas produit en quantité suffisante ou soit parce que la β-amyloïdes n'a pas accès aux voies de régulations.
b) AB et LTD :
Aucune étude n'a montré clairement des effets de la β-amyloïdes sur la LTD, quel que soit la version de l'AB.
Coloration argentique d'une coupe de cortex humain. On y distingue de
multiples plaques amyloïdes (a) ainsi que des vaisseaux sanguins (b)
