L’hypothèse de la cascade amyloïde
Processus :
L’hypothèse de la cascade amyloïde consiste en un dysfonctionnement dans la voie amyloïdogénique qui entraînerait une production accrue de la forme longue du peptide bêta-amyloïde, celle à 42 acides aminés. On sait en effet que cette forme à 42 acides aminés s’agglutine plus facilement en plaques amyloïdes que la forme normale qui n’en compte que 40. Les plaques contiennent d’ailleurs surtout la forme à 42 acides aminés durant les stades légers et modérés de l’Alzheimer. La forme à 40 acides aminés ne se retrouve dans les plaques que tardivement dans l’évolution de cette démence.
C’est donc l’agrégation de bêta-amyloïde à 42 acides aminés sous forme de fibrilles (grâce à la juxtaposition de leurs feuillets bêta), puis des fibrilles en plaques, qui serait toxique pour les neurones en permettant une trop grande entrée de calcium dans ceux-ci. Cela entraînerait leur mort par apoptose. La réaction inflammatoire concomitante, qui se traduit par la sécrétion de radicaux libres neurotoxiques par les cellules du système immunitaire, accentuerait cet effet létal.
Arguments en faveur:
Outre les mutations sur la protéine AB, d’autres arguments soutiennent l’hypothèse de la cascade amyloïde. En effet, nous trouvons l’analogie avec les dysfonctions entraînées par l’amyloïdose au niveau des tissus périphériques.
La toxicité synaptique des oligomères solubles de AB a également été démontrée dans des expérimentations in vitro et sur des modèles animaux de la maladie d’Alzheimer, un autre élément favorable à la proposition de la cascade amyloïde.
Argument contre :
Cependant, certains arguments et recherches contredisent l’hypothèse de la cascade amyloïde, ce qui la remet en cause aux yeux de nombreux scientifiques.
Ainsi, alors que l’hypothèse dominante de la cascade amyloïde propose une absence de fonction physiologique particulière de la part de la protéine bêta-amyloïde, plusieurs études rapportent que la bêta-amyloïde se lie spécifiquement à des récepteurs et peut induire des réactions inflammatoires. Par exemple, pour cette protéine, un rôle protecteur antimicrobien a été démontré in vivo. Toutefois, bien que la bêta-amyloïde puisse participer à une réponse immunitaire normale et utile à court terme, nous ne pouvons exclure la possibilité que son activation prolongée pourrait tout de même avoir des conséquences pathologiques.
Des études ont également démontré que la bêta-amyloïde à 40 acides aminés avait des propriétés anti-oxydantes protectrices. Encore un résultat qui va, comme beaucoup d’autres, à l’encontre des dommages oxydatifs de l’Alzheimer
De plus des études ont montré la présence de plaques amyloïdes chez les sujets normaux, ce que les défenseurs de l’hypothèse de la cascade amyloïde ont bien du mal à expliquer. En fait, il peut arriver que des cerveaux dits normaux aient plus de plaques amyloïdes que le cerveau de patients sévèrement touché par l’Alzheimer.
Elles tendent à délaisser les dépôts extracellulaires insolubles des plaques amyloïdes pour s’intéresser à la forme oligomérique soluble de la bêta-amyloïde. Et en particulier au rôle pathologique que cette forme non fibrillaire de la bêta-amyloïde pourrait jouer au niveau synaptique lorsqu’elle est produite en trop grandes quantités (car elle aurait aussi un rôle physiologique encore mal connu à des concentrations moindres).
Il y a donc une évolution de l’hypothèse de la cascade amyloïde en hypothèse synaptique bêta amyloïde. C’est le modèle explicatif de l’Alzheimer où l’on considère comme centrale la toxicité synaptique des oligomères bêta-amyloïdes plutôt que celle des fibrilles agglutinées dans les plaques.