Le contrôle des microtubules par la protéine Tau
Les protéines Tau ont deux processus pour contrôler la stabilité des microtubules : les isoformes et la phosphorylation
Les isoformes :
Nous avons vu qu'il existait 6 isoformes de la protéine tau chez l'adulte. Ils se différencient par la répétition d'un motif particulier (noté R) qui est le point d'ancrage de la protéine Tau sur les microtubules.
Il existe des protéines 3R et des 4R, ces dernières vont ainsi bien mieux se fixées aux microtubules. Ce qui permet de donner des prolongements plus longs, rigides et donc d'avantages stabiliser les microtubules.
La phosphorylation :
Le deuxième mécanisme qui contrôle davantage la stabilisation des protéines tau est basé sur la phosphorylation. C'est-à-dire l'ajout d'un groupement phosphate sur une molécule organique. Normalement les protéines tau sont phosphorylées sur de nombreux sites. De manière générale une personne saine possède 2 ou 3 groupements phosphate, alors qu’une personne atteinte de la maladie d’Alzheimer en possède 5 à 9. Donc chez les personnes malades on retrouve une hyper-phosphorylation. Or, plus la protéine est phosphorylée, moins elle interagit avec le microtubule.
Schéma comparant la phosphorylation de la protéine tau dans le cas
normal et dans cas de la maladie d'Alzheimer
Ainsi chez un sujet normal, les protéines Tau se détachent « peu », de « façon modérée » elles peuvent ainsi être facilement et rapidement dégradées. Alors que chez un sujet malade, davantage/trop de protéines se détachent et restent dans le milieu intracellulaire où elles ne sont pas toutes dégradées. De plus, lorsque trop de groupements phosphates sont ajoutés à la protéine, il apparaît des modifications chimiques qui rendent la molécule collante. La protéine tau va alors s'agréger en paires de filaments appariées en hélice, qui ont un diamètre de 10 nanomètres et un pas d’hélice de 80 nm. Ainsi on les retrouve autour du noyau et dans les prolongements cellulaires des neurones atteints. Lorsque ces filaments sont en trop grande quantité, ils modifient l'organisation spatiale et le transport intracellulaire des organites, ainsi ils bloquent le fonctionnement du neurone ce qui provoque sa mort. Par la suite on peut observer des zones où la population neuronale est morte, ce sont des plages de dégénérescence neurofibrillaire. Qui est une des deux lésions (avec les plaques amyloïdes) caractéristique de la maladie d’Alzheimer.
Plus de détails sur la phosphorylation des protéines tau :
Nous avons vu que la protéine tau possède environs 80 sites de phosphorylation. Mais ils ne sont pas tous impliqués dans la régulation de la liaison aux microtubules. Parmi les concernés, on retrouve par exemple le site Thr181 (pour le 181e acide aminé qui est une thréonine) et les Ser202, 214, 262, 324 et 356 (pour l’acide aminé sérine).
La phosphorylation des protéines tau est régulée par deux types d'enzymes :
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Les protéines kinases : qui ajoutent un groupement phosphate comme la phosphorylase kinase ou la glycogène-synthétase-kinase 3
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Les phosphatases : qui enlèvent un groupement phosphate comme les sérines et les thréonines phosphatases
Les scientifiques connaissent ces enzymes mais ils n'ont que très peu d'information sur leurs interactions pour la phosphorylation des protéines tau en raison de la difficulté de ces études. En effet l’activité des kinases est dépendante de leur propre état de phosphorylation, soit de l’activité de d'autres kinases qui vont les phosphoryler eux. Or ces kinases sont eux aussi dépendant de d'autres kinases, qui ont donc une influence sur la phosphorylation des protéines tau. Les scientifiques cherchent encore aujourd'hui un moyen d'étudier ces « boucles de dépendances ».
Et le même schéma se produit pour les enzymes qui déphosphorylisent la protéine tau.
A cela s'ajoute d'autres difficultés, comme le fait que des cofacteurs (par exemple : les niveaux intracellulaires de calcium ou de phospholipides) modulent également l’état de la protéine tau en augmentant ou réduisant sa phosphorylation. L'autre difficulté majeure c'est que la phosphorylation des protéines tau dépend également de l’état physiologique de la cellule. C'est-à-dire que la phosphorylation est largement augmentée dans des conditions de stress cellulaire par exemple.
