Explication des processus de clivages
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Nous avons vu ce que sont les bêta-amyloide et les APP dans le détail. De plus nous savons que l'APP est à l'origine de la béta-amyloïde. Ainsi il nous reste à voir comment se fait le passage de l'un à l'autre. Pour ca nous allons traiter du processus de clivage de l'APP mais aussi de ses acteurs.
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Le clivage de l'APP :
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Le verbe cliver signifie couper, durant ce processus l'APP va être couper. Mais cela peut se faire à deux endroits différents, on va donc se retrouver face à deux cas, ici on parle de "voie non amyloide" et de "voie amyloide". Chacune de ces voies a ses spécificités et conséquences.
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--> La voie non amyloïde :
C'est la voie n'entraînant pas la formation de béta-amyloide
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En effet la sécrétase alpha clive l'APP au sein de la séquence de l'AB, le clivage se fait entre la lysine 16 et leucine 17 et génère deux fragments : N terminal sAPPa et C terminal C83
Comme aucun de ces fragments ne contient la séquence entière de l'AB, car le clivage est réalisé dans celle-ci. Ain si les morceaux en récupère juste une portion il ne peut pas y avoir de production de peptides amyloïdes
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Schéma résumé de la voie non-amyloïde
sAPPa : c'est un fragment soluble. Ses fonctions ne sont pas très bien connues, mais il semblerait que ce soit en lien avec des propriétés neurotrophiques : elle améliorerait la survie des neurones et protégerait de l'excitoxicite.
C83 : c'est un fragment membranaire qui peut subir par la suite un clivage par la gamma-sécrétase et donner deux nouveaux fragments dont P3, dont la fonction n'est pas connue.*
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--> La voie amyloïde :
C'est la voie entrainant la formation de beta-amyloide
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Dans ce cas c'est la béta-sécrétase qui clive APP et donne sAPPb, qui est fragment soluble plus court que sAPPa et un fragment appelé c99 qui est transmembrannaire et qui contient toute la séquence de l'AB intacte.
Par la suite C99 subit un clivage par la gamma-sécrétase qui libère le peptide amyloide et un fragment C-terminal
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Schéma résumé de la voie amyloïde
Chez les personnes atteintes de la maladie il y a un dérèglement de la proportion entre les deux voies dans le sens provoquant une surproduction de peptides amyloïdes
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Mais qui sont ces sécrétases ?
Alpha sécrétases :
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Elle clive l'APP dans l'espace extracellulaire à 12 acides aminés de la membrane
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A ce jour différents enzymes ont été identifiés comme possédant l'activité d'un alpha sécrétase : ce sont toutes des protéines de la famille ADAM qui sont des protéines transmembranaires possédant un domaine de type « disintégrin » responsable de l'interaction de l'enzyme avec la matrice extracellulaire et qui sont impliquées dans le clivage et le re-largage des protéines membranaires.
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Il y a 3 ADAM concernées : ADAM 17,10 et 9 ; mais leurs rôles respectifs précis reste assez mystérieux. Elles sont localisées à la surface cellulaire et dans les compartiments intracellulaire mais ne sont actives que dans le trans-golgi, la membrane plasmique et la membrane périnucléaire. Ces localisations correspondent bien à celles ou le clivage de l'APP par alpha a été décris, soit à la surface cellulaire.
Bêta-sécretases :
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les chercheurs faisaient l'hypothèse que ce serait BACE 1 puis par recherches d'homologie de séquence ils ont trouvé BACE 2. Aujourd'hui les scientifiques sont sûr de BACE 1, car il y a une absence de détection de peptide béta-amyloïde chez les souris KO pour le gène de BACE 1, et elle est active dans les vésicules golgiennes et les endosomes ce qui coïncide avec la localisation de l'activité B sécretase. Mais pour BACE 2 le doute subsiste. En effet elle est capable de cliver l'APP au même endroits que BACE 1, mais également à deux autres positions de manière plus favorables et ne correspondant pas à ceux de la maladie. Ainsi elle ne serait pas B-secratase usuelle, mais elle pourrai quand même intervenir dans la maladie d'Alzheimer.
Gamma-sécretase :
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c'est une protéine preseniline 1 ou2 (PS1 et PS2) (qui sont responsables des formes familiales d'Alzheimer quand elles sont mutées, l'APP étant la 3°), elles sont à huit domaines transmembranaires et codées par des gènes situés sur les chromosomes 1 et 14 chez l'homme.
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La PS1 est particulièrement exprimée dans l'hippocampe et le cervelet et au niveau cellulaire, elle est présente essentiellement au niveau du réticulum endoplasmique, de l'appareil de Golgi, des synapses et faiblement au niveau de la membrane plasmique.
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Des expériences in vivo ont montré que l'activité de la γ-sécrétase est très diminuée chez les souris KO (=knock-out, en français « invalidation génique ». C'est un processus entrainant l'inactivation totale d'un gène) pour la PS1 ainsi que chez les souris KO pour la PS2. Les souris doublement KO à la fois pour la PS1 et pour la PS2 ont semblé aux premiers abords ne pas présenter d'activité-sécrétase du tout, laissant ainsi penser que les présénilines étaient la γ-sécrétase.
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Cependant, des travaux sur des fibroblastes (cellule présente dans le tissu conjonctif) issus de souris doublement KO PS1/PS2 ont montré qu'il reste une très légère activité de la γ-sécrétase et qu'il y a production d'Aβ. Ces travaux ont permis d'arriver à la conclusion que si les présénilines sont bien responsables d'une partie de l'activité γ-sécrétase, il existe d'autres protéines associées qui portent également une activité γ-sécrétase
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Ainsi les deux présénilines portent une activité γ-sécrétase, la contribution de chacune à la production d'Aβ n'est cependant pas égale. En effet, il a été montré récemment par des expériences de complémentation sur des embryons déficients en PS1 et PS2, que ces deux protéines produisent des phénotypes différents et que la PS2 est peu responsable de la production de β-amyloïde.
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