LTP et LTD
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Cette sous-partie correspond d'avantage à un point de vue moléculaire de la mémoire. Ainsi nous allons traiter de la LTP et LTD deux processus influant sur l'efficacité de la mémoire.
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La LTP :
LTP ou la potentialisation à long terme (en français) est un processus qui permet le renforcement synaptique c'est-à-dire une augmentation d'amplitude de la réponse post-synaptique à la suite d'une intense activation pré-synaptique.
C'est un des mécanismes participant dans l'hippocampe, au stockage d'informations et à l'apprentissage. Ainsi sa modulation induit une modification des capacités d'apprentissage. C'est-à-dire une inhibition de la LTP affecte négativement différentes tâches de mémorisation faisant intervenir l'hippocampe et une augmentation est presque toujours suivie d'une amélioration des performances dans des tâches d'apprentissages chez les souris.
La LTP peut durer plusieurs jours naturellement et jusqu'à deux mois lorsqu'elle est induite artificiellement in vivo.
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Le mécanisme :
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La LTP est induite lorsque un neurone pré-synaptique est stimulé par une haute fréquence (> 100 Hz). Or au niveau des synapses de l'hippocampe, le neurotransmetteur libéré est le glutamate. Il peut se fixer sur plusieurs types de récepteurs différents dont deux sont particulièrement important pour la LTP : les récepteurs AMPA et NMDA.
Mais ce ne sont pas de simples récepteurs. En effet le AMPA est couplé à un canal ionique qui provoque l'entrée de sodium dans le neurone post-synaptique lorsque du glutamate s'y fixe.
Et le NMDA est aussi couplé à un canal ionique, mais c'est le calcium qu'il laisse entrer de façon privilégiée dans la cellule. Or au potentiel de repos de celle-ci, ce canal calcique est cependant bloqué par des ions magnésium (Mg2+) qui, même si du glutamate s'y fixe, empêche l'entrée de calcium dans le neurone. Pour qu'ils se retirent du canal, le potentiel membranaire de la dendrite doit être dépolarisé.
Ainsi pour avoir un LTP, il faut que du glutamate soit libéré dans la fente synaptique puis qu'il se fixe à un récepteur AMPA, ce qui va provoquer une entrée de sodium dans la partie post-synaptique et par la suite une dé-polarisation locale de la dendrite, mais aussi d'un récepteur NMDA. Et si la dé-polarisation provoquée par le récepteur AMPA est suffisamment importante alors les ions magnésium bloquant le récepteur NMDA vont être libérés permettant la libération en grande quantité de calcium dans la partie post-synaptique.
Or cette concentration accrue de calcium dans la dendrite a de nombreuses conséquences. En effet l'ion calcium est un messager intracellulaire qui peut modifier la conformation d'un grand nombre d'enzyme provoquant ainsi leur conformation. C'est ce qui va se passer la calmoduline va devenir la Ca2+-calmoduline après que quatre ions calcium s'y soient liés. Or ce nouveau composé est un second messager capable d'activer d'autres enzymes comme l'adenylate cyclase et la protéine kinase II calmoduline-dépendante (CaM kinasse II). Qui vont par la suite phosphoryser d'autres molécules, c'est-à-dire modifier leurs conformations spatiales :
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Ainsi l''adenylate cyclase va notamment produire l'AMPc qui modifie à son tour une autre protéine : la kinase A (ou PKA) et celle-ci à de grandes conséquences :
- Elle va phosphoryler les récepteurs AMPA, qui vont ainsi reste ouvert plus longtemps après la fixation de glutamate. Ce qui entraine une plus grande dé-polarisation post-synaptique et donc participe à la formation de la LTP.
- Elle va aussi phosphoryler la CREB. Or cette protéine va influencer la transcription des gènes et conduire à la fabrication de nouveaux récepteurs AMPA qui vont ainsi augmenter l'efficacité synaptique.
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De plus la CaM kinasse II est particulière, car elle peut s'auto-phosphoryler. Ainsi son activité enzymatique se maintient longtemps après que le calcium ait été évacué à l'extérieur de la cellule et que la Ca2+-calmodulin ait été désactivée.
Par conséquent elle va pouvoir à son tour phosphoryler les récepteurs AMPA et probablement d'autres protéines comme les MAP kinase, impliquées dans la construction des dendrites, ou les récepteurs NMDA, provoquant une augmentation de la conductance au calcium.
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Schéma synthétisant le mécanisme de formation
de la LTP
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Nous avons développé que deux exemples de d'autres réactions ayant des influences sur LTP. Mais il en existe un grand nombre, ce qui complexifie encore d'avantage ce mécanisme comme : la protéine kinase C (ou PKC) semble phosphoryler les récepteurs AMPA au même endroit que la CaM kinasse II, ou encore la tyrosine kinase SRC qui pourrait être activée directement par les récepteurs AMPA et phosphoryler alors les récepteurs NMDA
La LTD :
LTD ou la dépression à long terme : est le phénomène inverse de la LTP, c'est une baisse persistante de l'efficacité synaptique.
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Graphiques montrant l'effet de la LTP et de la LTD sur
l'EPSP slope en fonction du temps
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Elle a été découverte plus tard que la LTP ainsi les mécanismes sont moins bien connus. Elle est présente au niveau des synapses de nombreuses régions comme le cervelet, l'hippocampe, le cervelet etc....
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Au niveau de l'hippocampe : nous avons vu que la LTP permet d'augmenter l'efficacité des synapses, mais cela ne peut pas se faire de manière infinie. Ainsi le rôle de la LTD dans l'hippocampe est de ramener ces synapses renforcées à leurs niveaux de bases. Ce qui permettrait d'effacer les anciennes informations ainsi d'en constituer de nouvelles.
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Ainsi on comprend l'intérêt du processus décris précédemment. Celui-ci expliquait que les informations au bout d'un certain temps n'ont plus besoin de passer par l'hippocampe, le cortex parvient à les regrouper tout seul. Si ce n'était pas le cas et que ces informations resteraient dans l'hippocampe avec la dépression à long terme on les oublierait toute.
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Le mécanisme :
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La LTD est induite lorsqu'un neurone pré-synaptique est stimulé par une basse fréquence (1-5 Hz) et que le neurone post-synaptique ne subisse pas une forte dé-polarisation (comme c'est le cas avec la LTP). Ainsi cela va provoquer une élévation de la concentration de calcium dans le neurone post-synaptique, mais beaucoup moins que dans la LTP.
Puisque la concentration du calcium intracellulaire est différente que lors de la LTP, il va également avoir des seconds messagers distincts. Dans le cas de la LTD ce sont les phosphatases qui sont activés.
Ces enzymes ont la capacité à enlever un groupement phosphate aux récepteurs AMPA (= dé-phosphorylation). Plus précisément c'est la sous-unité GluR1 du récepteur AMPA possédant deux sites phosphorylés (Ser831 qui est phosphorylé par CamKII et Ser845 qui est phosphorylé par PKA) qui va être cible. Et cette dé-phosphorilation aurait pour effet de ramener l'amplitude du potentiel post-synaptique au niveau normal, celui d'avant la PLT.
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Dans un même temps, les scientifiques pensent qu'il y aurait une diminution du nombre de récepteurs AMPA sur la membrane, ce serait le schéma inverse de la LTP ou ce nombre augmente.
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Il est également important de remarquer que ce sont les mêmes neurotransmetteurs (glutamate) et les mêmes récepteurs (NMDA) qui sont impliqués dans l'entrée, massive ou restreinte, du calcium dans le neurone.
Schéma synthétisant le mécanisme de
formation de la LTD
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Donc la LTD est le mécanisme contraire du LTP. Elle se manifeste dans de nombreuses régions du cerveau et elle est non négligeable. Par ailleurs, elle utilise un mécanisme semblable au LTP même si il y a encore des zones d'ombres aujourd'hui.
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